Na osnovu člana 56. stav 2. Zakona o lijekovima ("Službene novine Federacije BiH", broj 51/01 i 29/05), federalni ministar zdravstva donosi
PRAVILNIK
O POSEBNIM USLOVIMA PROSTORA, OPREME I KADRA KOJE MORAJU ISPUNjAVATI PROIZVOĐAČI LIJEKOVA, KAO I POSTUPAK NjIHOVE VERIFIKACIJE
(Objavljeno u "Sl. novine FBiH", br. 37 od 29 juna 2005)
I- OSNOVNE ODREDBE
Član 1.
Ovim pravilnikom bliže se uređuju posebni uslovi prostora, opreme i kadra koje moraju ispunjavati privredna društva koja se bave proizvodnjom lijekova (u daljem tekstu: proizvođač lijeka), te uređuje postupak njihove verifikacije.
Član 2.
Proizvodnja lijeka podrazumijeva pojedine faze ili cjeloviti postupak tehnološkog oblikovanja lijeka, uključujući zapremanje supstance i ambalaže, tehnološki postupak obrade proizvoda, pakovanje, provjeru kvaliteta, skladištenje, isporuku i vođenje propisanih evidencija.
Proizvođač lijeka je pravno ili fizičko lice koje je odgovorno za proizvodnju i razvoj lijeka, njegov kvalitet, neškodljivost i djelotvornost, nezavisno od toga da li je lijek proizvelo samo ili je to u njegovo ime obavilo drugo lice.
Proizvođač lijeka može imati odobrenje za cjelovit postupak tehnološkog oblikovanja lijeka ili samo za pojedine faze proizvodnje lijeka.
Član 3.
Proizvođač lijeka dužan je u svom poslovanju pridržavati se opštih principa i smjernica utvrđenih u Pravilniku o dobroj proizvodnoj praksi ("Službene novine Federacije BiH", broj 38/02), Pravilniku o dobroj laboratorijskoj praksi ("Službene novine Federacije BiH" broj 38/02) i Pravilniku o dobroj transportnoj i skladišnoj praksi ("Službene novine Federacije BiH", broj 38/02).
II- USLOVI U POGLEDU PROSTORA, OPREME I KADRA
1. USLOVI U POGLEDU PROSTORA
Član 4.
Za obavljanje djelatnosti proizvodnje lijekova, proizvođač lijeka je obavezan obezbijediti slijedeće prostore, i to:
Prostore za proizvodnju:
A. Ulazna garderoba, sanitarni čvorovi,
B. Komunikacijski prostori i skladišta unutar proizvodnih prostora: Ako ne postoje posebni zahtjevi u ovim prostorima se mora održavati temperatura od 20°C do 25°C i vlaga od 55 ± 20%RH. Zrak koji se ubacuje u ovaj prostor mora biti sa zadnjim stepenom filtracije F7.
C. C1 - proizvodni prostori (prijem sirovina, vagaona, priprema, tabletiranje)
C2 - primarno pakovanje (blisterovanje, strip-pakiranje, punjenje u bočice tableta, kapsula, obloženih tableta, punjenje ampula, sirupa, masti),
C3 - sekundarno pakovanje,
C4 - materijalne i personalne ustave:
Za ove prostore (C1, C2, C3,C4) potrebno je obezbijediti slijedeće medije: zrak*, vodu*, paru*, komprimirani zrak*, električnu energiju, zavisno od vrste proizvodnog procesa, odnosno načina proizvodnje.
Zrak, voda, para i komprimirni zrak spadaju u kritične sisteme zato što imaju direktan kontakt sa proizvodom i utiču na kvalitet proizvoda i njegov integritet. Mediji koji ne dolaze u direktan kontakt sa proizvodom, ne spadaju u kritične sustave.
Prostori iz stava 1. ovog člana moraju imati kontrolisane uslove sredine - kontrolu kontaminacije česticama i mikroorganizmima, kontrolu temperature i vlage.
U prostorima iz stava 1. ovog člana, mora se obezbijediti da se zrak ubacuje preko apsolutnih (HEPA) filtera, klasa čistoće mora biti klasa D evropskog GMP*, temperatura 20°C do 25°C, broj izmjena zraka veći od 15 do 20 VA/h. Zahtjevi za vlažnost zavise od tehnologije. Ako se radi o proizvodnji sterilnih preparata, primarno pakovanje (punjenje) mora biti u prostoru klase čistoće A, a priprema se može raditi u klasi čistoće C evropskog GMP. U svim proizvodnim prostorima zrak koji se ubacuje mora biti 100% svjež i nikako recirkulirajući. U materijalnim i personalnim ustavama mora se održavati nadpritisak u odnosu na proizvodne prostore i na komunikacijski prostor u cilju sprečavanja kroskontaminacije.
Zona A ( klasa čistoće 1):
Zona za visoko rizične operacije, tj: zona punjenja, zatvaranja otvorenih ampula, bočica i viala je zona koja ima obezbijeđene aseptične uslove. Aseptični uslovi se obezbjeđuju sa stanicom sa laminarnim strujanjem zraka. Laminar Flonj zračni sustav mora obezbijediti homogenu brzinu zraka od 0,36 m/s do 0,54 m/s. (preporučljiva vrijednost) u radnom stanju. Održavanje laminarnosti mora se demonstrirati i validirati. Nelaminarni tok zraka i niže brzine mogu se koristiti i u zatvorenim izolatorima i boksovima sa rukavicama.
Zona B (10 000):
Zona za aseptičnu izradu i punjenje. Zona B je pozadina za zonu A.
Zona C i D (klasa čistoće 2/C i 3/D):
Čisti prostori za izvođenje manje kritičnih faza u proizvodnji sterilnih proizvoda.
Klasifikacija sadržaja živih čestica za ove zone data je u slijedećoj tabeli:
đ-----------------------------------------------------------------------------------đ
đ đ*at rest (b) pauza đ*in operation radni uslovi (b) đ
đ-----------------------------------------------------------------------------------đ
đ*zona đ*maksimalno dozvoljen broj čestica /m3 jednako ili više (a) đ
đ-----------------------------------------------------------------------------------đ
đ đ0,5 µm (d) đ5 µm đ0,5 µm (d) đ5 µm đ
đ-----------------------------------------------------------------------------------đ
đA đ3 500 đ1(e) đ3 500 đ1 (e) đ
đ-----------------------------------------------------------------------------------đ
đB (c) đ3 500 đ1(e) đ350 000 đ2 000 đ
đ-----------------------------------------------------------------------------------đ
đC (c) đ350 000 đ2 000 đ3 500 000 đ20 00 đ
đ-----------------------------------------------------------------------------------đ
đD (c) đ3 500 000 đ20 000 đnije definisano (f) đnije definisano (f) đ
đ-----------------------------------------------------------------------------------đ
a) Mjerenje čestica, zasnovano na upotrebi posebnog brojača čestica za mjerenje koncentracije čestica naznačene veličine ekvivalentne ili veće od postavljene vrijednosti. Potrebno je koristiti kontinuirani sustav mjerenja za praćenje koncentracije čestica u zoni A i preporučuje se za zonu B. Za rutinsko testiranje ukupni volumen uzorka ne smije biti manji od 1 m3 za prostore zone A i B, a također je preporučljivo i za prostore zone C.
b) Uslovi za broj čestica dati u tabeli za "at rest " stanje trebaju se postići nakon kratkog perioda čišćenja ("clean-up") 15 - 20 minuta (preporučljiva vrijednost) nakon završetka operacija. Uslovi za broj čestica za zonu A tokom rada, dati u tabeli, trebaju se održavati u zoni koja neposredno okružuje proizvod gdje god je proizvod ili otvoren kontejner izložen okolini. Prihvatljivo je da nije uvijek moguće dokazati usklađenost sa standardima za čestice na mjestu punjenja, kada je punjenje u toku, zbog nagomilavanja čestica ili kapljica iz samog proizvoda.
c) Da bi se postigli uslovi zone B, C i D, broj izmjena zraka mora se prilagoditi veličini prostora i opreme te prisutnom osoblju. Sistem snabdijevanja zrakom mora biti opskrbljen sa završnim filterima kao što su HEPA za zone A, B i C.
d) Vrijednosti date za maksimalno dozvoljen broj čestica u uslovima "at rest " aproksimativno odgovaraju: klasi čistoće u EN/ISO 14 644-1 za veličinu čestica 0,5 µm
e) Za ove prostore očekuje se da su kompletno bez čestica većih ili jednakih od 5 µm. Kako je nemoguće demonstrirati odsustvo čestica sa bilo kakvom statističkom signifikantnošću, limiti su postavljeni do 1 čestice po m3. Tokom kvalifikacije čistih prostora potrebno je dokazati da se prostori mogu održavati unutar definisanih limita.
f) Zahtjevi i granice za ovaj prostor ovisit će od prirode operacije koja se izvodi. Druge karakteristike kao što su temperatura i relativna vlažnost zavise od proizvoda i prirode operacije koja se izvodi. Ovi parametri ne smiju uticati na definisani standard čistoće.
Primjeri operacija koje se izvode u različitim zonama dati su u slijedećoj tabeli :
đ--------------------------------------đ
đzona đPrimjeri operacija za proizvode đ
đ đkoje se završno sterilišu đ
đ--------------------------------------đ
đA đPunjenje proizvoda, kada su đ
đ đizloženi velikom riziku đ
đ--------------------------------------đ
đC đIzrada rastvora, kada su đ
đ đizloženi velikom riziku. Punjenje đ
đ đproizvoda đ
đ--------------------------------------đ
đD đIzrada rastvora i komponenti za đ
đ đnaredno punjenje đ
đ--------------------------------------đ
: