Na osnovu čl. 12. i 21. Zakona o lijekovima ("Službeni glasnik Republike Srpske", broj 19/01) i člana 112. stav 1. Zakona o administrativnoj službi u upravi Republike Srpske ("Službeni glasnik Republike Srpske", br. 16/02, 62/02, 38/03, 42/04 i 49/06), ministar zdravlja i socijalne zaštite d o n o s i
PRAVILNIK
O ISPITIVANjU BIOLOŠKE RASPOLOŽIVOSTI I BIOLOŠKE EKVIVALENTNOSTI LIJEKOVA
(Objavljen u "Sl. glasniku RS", br. 74 od 2. avgusta 2006)
I- OSNOVNE ODREDBE
Član 1.
Ovim pravilnikom uređuju se postupci i metode utvrđivanja biološke raspoloživosti, odnosno provjere biološke ekvivalentnosti preparata koji sadrže istu aktivnu supstancu na teritoriji Republike Srpske (u daljem tekstu: Republika).
Član 2.
Pojmovi i izrazi koji se koriste u ovom pravilniku imaju sljedeća značenja.
Biološka raspoloživost je stepen u kome, kao i brzina kojom aktivni princip ili terapijska cjelina (lijek i aktivni metabolit) iz ljekovitog preparata postaju raspoloživi na mjestu djelovanja lijeka ili u biološkoj tečnosti koja odražava raspoloživost na mjestu djelovanja. Definiše se krivom koja predstavlja odnos koncentracije aktivnog principa u sistemskoj cirkulaciji (ili u urinu) i vremena.
Biološka ekvivalentnost lijekova ispituje se u slučajevima u kojima su dva lijeka farmaceutski ekvivalentna ili farmaceutski alternativna i njihove biološke raspoloživosti (stepen i brzina apsorpcije) nakon primjene u istom molarnom iznosu su slični do tog stepena da će njihovo djelovanje, uzimajući u obzir efikasnost i bezbjednost, biti ista.
Farmaceutski alternativi su gotovi lijekovi koji sadrže istu aktivnu supstancu u različitim hemijskim oblicima (npr. soli, estri itd.), ili se iste aktivne supstance nalaze u različitim farmaceutskim oblicima ili dozama.
Farmaceutski ekvivalenti ili farmaceutski alternativi su terapijski ekvivalentni drugom lijeku kad imaju istu efikasnost i bezbjednost kao drugi lijek kojem je utvrđena efikasnost i bezbjednost.
Farmaceutski ekvivalenti su gotovi lijekovi koji sadrže istu količinu iste aktivne supstance u istom farmaceutskom obliku koji odgovaraju istim ili uporedivim standardima i namijenjeni su za isti put primjene. Farmaceutska ekvivalencija ne znači nužno biološku ekvivalentnost, budući da razlike u pomoćnim supstancama mogu voditi ka bržem ili sporijem oslobađanju, odnosno bržoj ili sporijoj apsorpciji aktivnih supstanci.
Generički lijek je farmaceutski proizvod po pravilu namijenjen kao zamjenski proizvod umjesto prvog originalnog lijeka i stavlja se u promet nakon isteka patentnih prava.
Generički proizvod može biti stavljen u promet pod nezaštićenim imenom ili pod novim zaštićenim imenom, ali mora biti biološki ekvivalentan originalnom lijeku ili onom koji je biološki ekvivalentan sa originalnim lijekom. Generički proizvod može ponekad biti stavljen u promet i u drugim oblicima, odnosno jačinama različitim od jačina prvog originalnog lijeka.
Istovrstan lijek je lijek koji ima isti kvalitativni i kvantitativni sastav aktivnih supstanci kao lijek originalnog proizvođača koji ima odobrenje za stavljanje u promet u Republici ili nekoj od država sa istovrsnim zakonodavstvom o lijekovima, isti farmaceutski oblik i jednako vrijednu biološku raspoloživost, odnosno biološku ekvivalentnost provjerenu u skladu sa ovim pravilnikom. Kao istovrstan se smatra i lijek koji ima različit farmaceutski oblik od lijeka istog sastava (kapsule / tablete) namijenjene zaperosupotrebu, osim farmaceutskog oblika lijeka sa kontrolisanim oslobađanjem aktivne supstance.
Prolijek je neaktivna molekula koja u organizmu metaboličkom transformacijom daje aktivni metabolit.
Referentni lijek je lijek prvog originalnog proizvođača u svijetu koji je registrovan u Republici po potpunom postupku ili u nekoj drugoj zemlji Evropske unije.
Terapijski ekvivalenti su farmaceutski ekvivalenti ili alternativi koji imaju istu efikasnost i bezbjednost.
Vrijeme postizanja maksimalne koncentracije lijeka ("tmadž") je vrijeme od primjene lijeka do najviše izmjerene koncentracije.
Maksimala koncentracija ("Cmadž") je najviša izmjerena koncentracija.
Poluvrijeme eliminacije ("t1/2") je vremenski interval u kome koncentracija lijeka opadne na jednu polovinu.
Član 3.
(1) Cilj ispitivanja biološke raspoloživosti je da se za nove lijekove utvrdi u kojem stepenu i kojom brzinom bivaju apsorbovani kada nisu primijenjeni intravenski (u daljem tekstu:i.v..).
(2) Osnovni cilj zahtjeva za biološku ekvivalentnost generika je osiguranje mogućnosti zamjene u terapiji inovatorskog lijeka generičkim lijekom, ili već ispitanog generičkog lijeka nekim drugim generičkim lijekom.
Član 4.
(1) Ispitivanje biološke raspoloživosti vrši se kod zdravih dobrovoljaca, poslije primjene pojedinačne doze lijeka.
(2) Izuzetno, ako je riječ o lijekovima za koje je neetično vršiti ispitivanja kod zdravih dobrovoljaca, ispitivanja biološke raspoloživosti mogu se sprovesti kod pacijenata koji primaju ispitivani lijek, u stanju ravnoteže.
Član 5.
(1) Ispitivanja biološke raspoloživosti izvode se metodologijom mjerenja koncentracija lijeka u krvi poslije primjene lijeka upotrebom odgovarajućih bioanalitičkih metoda.
(2) Izuzetno, ako ne postoji mogućnost mjerenja koncentracija u krvi, a utemeljena je korelacija sa mjerljivim farmakoterapijskim odgovorom (krvni pritisak, glikemija, neki od mjerljivih surogat-markera, kao npr. vrijeme koagulacije za antikoagulanse), biološka raspoloživost se može verifikovati i na osnovu farmakoterapijskog efekta.
(3) Ako se lijek i njegovi aktivni metaboliti u značajnoj količini izlučuju putem bubrega, mjerenje koncentracija u krvi može biti zamijenjeno ispitivanjem kumulativne ekskrecije urinom.
Član 6.
(1) Rezultati ispitivanja biološke ekvivalentnosti i biološke raspoloživosti prikazuju se grafički i tabelarno.
(2) Površina ispod krive ("AUC") označena skraćenicom "PIK" je parametar kojim se izražava količina aktivne supstance koja je sa mjesta apsorpcije ušla u sistemsku cirkulaciju.
(3) Površina ispod krive u vremenu mjerenja (PIK0-t) je površina ispod krive izmjerenih koncentracija lijeka u biološkom materijalu tokom vremenskog perioda uzimanja uzoraka.
(4) Ukupna površina ispod krive (PIK0-beskonačno) je površina ispod krive koncentracija od trenutka mjerenja do vremena pada koncentracije lijeka na nulu.
II- POSTUPAK ISPITIVANjA BIOLOŠKE RASPOLOŽIVOSTI I BIOLOŠKE EKVIVALENTNOSTI LIJEKOVA
Član 7.
Dokumentacija o referentnom lijeku i ispitivanom proizvodu koja se prilaže Agenciji za lijekove (u daljem tekstu: Agencija), a za potrebe Komisije za lijekove, treba da sadrži podatke o:
a) nazivu proizvoda;
b) imenu proizvođača i zastupnika;
v) statusu u zemlji proizvođača;
g) aktivnoj supstanci, uključujući podatke o izvoru i opisu proizvodnog postupka;
d) farmaceutskom obliku;
đ) načinu primjene:
e) kvantitativnom sastavu i opisu proizvodnje;
ž) postupku ispitivanja kvaliteta aktivne supstance, međuproizvoda, gotovog lijeka, rezultatima ispitivanja kvaliteta predmetne serije;
z)in vitrobrzine oslobađanja aktivne supstance; i) broju serije i datumu proizvodnje;
j) stabilnosti i isteku roka upotrebe;
k) primarnoj i sekundarnoj ambalaži, označavanju;
l) načinu raspodjele na tržištu droga, psihotropnih supstanci, načinu njihovog izdavanja;
lj) načinu na koji je preparat nabavljen (direktno od proizvođača, posredstvom apotekarske mreže ili na drugi način);
m) ostale podatke (indikacije, način upotrebe, kontraindikacije i druga upozorenja, neželjena djelovanja, predoziranje, literaturne podatke o ispitivanju biološke raspoloživosti, odnosno biološke ekvivalentnosti).
Član 8.
(1) Utvrđivanje biološke raspoloživosti, odnosno provjere biološke ekvivalentnosti u odnosu na referentni preparat mogu se vršiti:
a) praćenjem koncentracije lijeka u krvi, krvnim tečnostima ili u urinu u funkciji vremena, u grupi zdravih dobrovoljaca ili u grupi bolesnika, poslije pojedinačne doze ili poslije ponovljenog doziranja;
b) praćenjem kumulativnog izlučivanja lijeka urinom;
v) praćenjem farmakodinamičkog djelovanja lijeka u grupi zdravih dobrovoljaca, odnosno bolesnika;
g) u kliničkom ispitivanju u grupi bolesnika;
d) praćenjem koncentracije aktivne supstance u krvi, krvnim tečnostima ili u urinu kod životinja samo kada postoji dokazana korelacija rezultata o ispitivanju biološke raspoloživosti i biološke ekvivalentnosti dobijenih kod životinja sa rezultatima kod ljudi, tj. zdravih dobrovoljaca;
đ) ispitivanjem brzine oslobađanja aktivne supstance iz