Na osnovu člana 30. stav 2. Zakona o lijekovima ("Službene novine Federacije BiH", broj 51/01), federalni ministar zdravstva donosi

PRAVILNIK

O ISPITIVANjU BIORASPOLOŽIVOSTI I BIOEKVIVALENCIJI LIJEKOVA

(Objavljeno u "Sl. novine FBiH", br. 61 od 06 novembra 2004)

I- OSNOVNE ODREDBE

Član 1.

Ovim pravilnikom uređuju se postupci i metode utvrđivanja biološke raspoloživosti odnosno provjere bioekvivalencije pripravaka koji sadrže istu djelatnu tvar ili prolijek na teritoriji Federacije Bosne i Hercegovine (u daljem tekstu: Federacija).

Član 2.

U ovom pravilniku u upotrebi su pojmovi sa slijedećim značenjem:
Bioraspoloživost jeste brzina i stepen apsorpcije ljekovite tvari iz farmaceutskog oblika definirana krivuljom odnosa koncentracije i vremena u sistemskoj cirkulaciji ili izlučivanjem u urinu.
Bioekvivalencija lijekova postoji u slučajevima u kojima su dva lijeka farmaceutski ekvivalentni i njihova bioraspoloživost (stepen i širina apsorpcije) nakon primjene u istom molarnom iznosu su slični do tog stepena da će njihov učinak, uzimajući u obzir djelotvornost i neškodljivost biti isti.
Farmaceutske alternative jesu gotovi lijekovi koji sadrže istu ljekovitu tvar ali u različitom hemijskom obliku (npr.soli, ester itd.) ili su iste ljekovite tvari u različitim oblicima ili dozama.
Farmaceutski ekvivalenti ili farmaceutska alternativa jeste terapijski ekvivalentna drugom lijeku kad ima istu djelotvornost i neškodljivost kao drugi lijek kojem je djelotvornost i neškodljivost utvrđena.
Farmaceutski ekvivalenti jesu gotovi lijekovi koji sadrže isti iznos iste djelatne tvari u istom farmaceutskom obliku koji odgovaraju istim ili usporedivim standardima i namijenjeni su za isti put primjene. Farmaceutska ekvivalencija ne znači nužno bioekvivalenciju budući da razlike u pomoćnim tvarima mogu voditi bržem ili sporijem oslobađanju odnosno bržoj ili sporijoj apsorpciji djelatnih tvari.
Generički lijek jeste farmaceutski proizvod, u pravilu, namijenjen kao zamjenski proizvod umjesto prvog originalnog lijeka, koji se obično proizvodi bez dozvole proizvođača prvog originalnog lijeka i stavlja se u promet nakon isteka patentnih prava. Generički proizvod može biti stavljen u promet pod nezaštićenim imenom ili pod novim zaštićenim imenom. Generički proizvod može ponekad biti stavljen u promet i pod drugim oblicima odnosno jačinama različitim od prvog originalnog lijeka.
Istovrstan lijek je lijek koji ima isti kvalitativan i kvantitativan sastav djelatnih tvari kao drugi lijek originalnog proizvođača koji ima odobrenje za stavljanje u promet u Federaciji ili nekoj od država sa istovjetnim zakonodavstvom o lijekovima, jednak farmaceutski oblik i jednakovrijednu bioraspoloživost odnosno bioekvivalenciju, provjerenu u skladu sa ovim pravilnikom. Istovrsnim se smatra i lijek koji ima različit farmaceutski oblik od drugog lijeka istog sastava (kapsule/tablete) namijenjen za oralnu upotrebu, osim lijeka sa kontroliranim oslobađanjem djelatne tvari.
Prolijek podrazumijeva tvar iz koje nastaje djelatna tvar u organizmu.
Referentni lijek jeste gotov lijek prvog originalnog proizvođača u svijetu koji je registriran u Federaciji po cjelovitom postupku ili u nekoj drugoj zemlji sa istovjetnim zakonodavstvom o lijekovima. Referentni lijek može biti i neki drugi gotov lijek tog sastava djelatne tvari i istog farmaceutskog oblika registriran u Federaciji.
Terapijski ekvivalenti jesu farmaceutski ekvivalenti ili alternative koji imaju istu djelotvornost i neškodljivost.
Vrijeme do vršne koncentracije lijeka (Tv) jest vrijeme od primjene lijeka do najviše izmjerene koncentracije u periodu uzorkovanja.
Vršna koncentracija (Cv) jest najviša izmjerena koncentracija u periodu uzorkovanja.
Vrijeme polueliminacije (T 1/2) jest vrijeme mjereno u periodu nakon što je posve završena apsorpcija lijeka u kojem koncentracija padne na polovinu od sata posmatranja.

Član 3.

Cilj ispitivanja bioraspoloživosti je da se za nove lijekove utvrdi u kojem obimu i kojom brzinom bivaju apsorbirani kada nisu primijenjeni intramuskularno.
Cilj zahtjeva za bioekvivalencijom generika je osiguranje mogućnosti zamjene u terapiji inovatorskog lijeka generičkim lijekom, ili već ispitanog generičkog lijeka nekim drugim generičkim lijekom.

Član 4.

Ispitivanje bioraspoloživosti vrši se na zdravim dobrovoljcima, nakon jedne doze lijeka ili u stanju ravnoteže.
Izuzetno, ako se radi o lijekovima za koje je neetično vršiti ispitivanja na zdravim dobrovoljcima, ispitivanja bioraspoloživosti mogu se provesti na pacijentima koji primaju ispitivani lijek, u stanju ravnoteže.

Član 5.

Ispitivanja bioraspoloživostiivode se izvodi metodologijom mjerenja krvnih koncentracija nakon primjene lijeka, uporabom odgovarajućih bioanalitičkih metoda.
Izuzetno, ako ne postoji mogućnost mjerenja krvnih koncentracija, a utemeljena je korelacija sa mjerljivim farmako- loškim odgovorom (krvni pritisak, glikemija, neki od mjerljivih surogat markera odgovornosti, kao napr. koagulaciono vrijeme za antikoagulanse), bioraspoloživost se može i direktno verificirati na osnovu farmakološkog efekta.
Ako se lijek i njegovi aktivni metaboliti u značajnoj količini izlučuju putem bubrega, mjerenje krvnih koncentracija može biti zamijenjeno ispitivanjem kumulativne urinarne ekskrecije.

Član 6.

Rezultati ispitivanja bioekvivalencije i bioraspoloživosti prikazuju se grafički.
Površina ispod krivulje, označena kraticom PIK, jest faktor kojim se izražava količina djelatne tvari koja je sa mjesta apsorpcije ušla u sistemsku cirkulaciju.
Površina ispod krivulje u vremenu mjerenja (PIK 0-T) jest površina ispod krivulje izmjerenih koncentracija lijeka u biološkom materijalu kroz vremenski period uzorkovanja.
Ukupna površina ispod koncentracijske krivulje (PIK 0-T ili T-inf) je površina ispod krivulje koncentracija od trenutka uzorkovanja do vremena pada koncentracije lijeka na nulu.

II- POSTUPAK ISPITIVANjA BIORASPOLOŽIVOSTI I BIOEKVIVALENCIJE LIJEKOVA

Član 7.

Dokumentacija o referentnom lijeku i ispitivanom proizvodu, koja se prilaže Federalnom ministarstvu zdravstva (u daljem tekstu: Ministarstvo), a za potrebe Komisije za lijekove Federalnog ministarstva zdravstva (u daljem tekstu: Komisija za lijekove), treba sadržavati podatke o:
1. nazivu proizvoda;
2. imenu proizvođača i uvoznika;
3. statusu u zemlji proizvođača;
4. djelatnim sastojcima, uključuući podatke o izvoru i opisu proizvodnog postupka;
5. vrsti farmaceutskog oblika;
6. putu primjene;
7. kvantitativnom sastavu i opisu proizvodnje;
8. postupku ispitivanja kakvoće djelatne tvari, međuproizvoda, gotovog lijeka, rezultatima ispitivanja serije;
9. broju serije i datumu proizvodnje;
10. stabilnosti i roku isteka valjanosti;
11. spremniku, ambalaži, označavanju;
12. načinu raspodjele na tržištu; droga, psihotropna tvar, način izdavanja;
13. načinu na koji je pripavak nabavljen (izravno od proizvođača, preko apotekarske mreže ili drugi način);
14. ostale podatke (indikacije, način upotrebe, kontrain- dikacije i druga upozorenja, nuspojave,